林奇综合征简介

• 定义：由错配修复（MMR）基因缺陷导致的常染色体显性遗传病，特征为结直肠癌（CRC）、子宫内膜癌（EC）和其他癌症，多在早期确诊，是最常见的遗传性CRC综合征，约占所有CRC的1 - 3% 。
• 历史：1913年由Aldred Warthin首次描述，1966年Henry Lynch报道两个中西部遗传性CRC大家庭，20世纪90年代发现潜在基因缺陷，即MMR基因MLH1、MSH2、MSH6或PMS2突变，近期发现EPCAM基因3'端缺失可致MSH2表观遗传沉默引发LS 。
• 风险：MMR基因突变携带者患CRC风险25 - 70%、EC风险30 - 70%，患其他肿瘤风险增加，MSH6突变携带者胃肠道癌和EC风险高，MSH2突变携带者全谱癌症风险最高，尤其是泌尿道癌，MLH1突变携带者风险介于两者之间，EPCAM缺失携带者CRC风险与MLH1或MSH2突变携带者相似，EC风险低于MSH2或MSH6突变携带者 。
• 影响因素：家族内外癌症风险差异表明受环境和遗传因素影响，多项全基因组关联研究发现20个与散发性CRC风险增加相关的变异，但这些变异在临床实践中的作用需更多研究确定 。

林奇综合征的识别

• 重要性：识别LS患者可使其受益于强化癌症监测 。
• 现状：LS诊断不足，虽有多种识别方法，但常用的修订版贝塞斯达指南复杂，特异性和敏感性不足，临床实施差 。
• 建议：对所有CRC患者（或＜70岁的CRC患者）和所有EC患者（或＜70岁的EC患者）进行免疫组化或MSI检测，检测应同时采用识别MLH1启动子甲基化的方法 。

林奇综合征相关癌症风险

前列腺癌

• 近期三项研究显示林奇综合征患者患前列腺癌风险增加
• MSH2 突变携带者风险最高，70 岁累积风险可达 18%
• 目前不建议在研究外对林奇综合征家族进行前列腺癌监测

胰腺癌

• 林奇综合征患者患胰腺癌风险增加
• 预后差，平均诊断后生存期 6 个月
• 不建议在研究外对林奇综合征家族进行胰腺癌监测

乳腺癌

• 林奇综合征患者患乳腺癌风险存在争议
• 部分研究显示 MLH1 突变携带者风险增加
• 建议 MMR 基因突变女性携带者参加乳腺癌人群筛查项目

结直肠监测方案

• 有效性：结直肠监测是LS中唯一被证明有效的监测方案，定期结肠镜检查可降低CRC相关死亡率和总体死亡率 。
• 间隔讨论：虽3年间隔被证明有效，但不同间隔效果缺乏比较研究，多项研究显示间隔癌多为局部肿瘤，多数位于右结肠，部分研究显示MMR基因缺陷类型影响间隔癌风险，芬兰系列研究发现未参与监测计划与CRC死亡率相关，建议患者在区域或国家遗传性癌症登记处注册以提高监测参与度 。
• 结论：建议突变携带者结肠镜检查间隔为1 - 2年 。

结直肠癌手术治疗

相关文献

• 部分结肠切除术后 10 年发生第二原发结直肠癌风险约 16%
• 三项研究报告结肠镜监测下结直肠癌发生风险
• 一项研究评估了有限和广泛手术对患者功能结局和生活质量的影响

结论

• 应与所有林奇综合征结直肠癌患者讨论次全结肠切除术的利弊
• 尤其建议年轻患者考虑次全结肠切除术

子宫内膜和卵巢癌监测

• 风险与预后：女性基因携带者患EC风险高，预后相对较好，但仍有20%患者死于该病，部分患者需放化疗 。
• 监测方法：包括经阴道超声、子宫内膜活检、宫腔镜子宫内膜活检等，不同研究检测方法和间隔不同，含子宫内膜活检的方案可提高癌前病变和EC检测率，但卵巢癌监测未显示益处，监测方案效果不确定，需考虑其优缺点 。
• 结论：35 - 40岁起通过妇科检查、经阴道超声和抽吸活检监测子宫内膜可能检测到癌前疾病和早期癌症，应提供给突变携带者，利弊需讨论，最好在临床试验中进行监测 。

预防性子宫切除和卵巢切除的作用

• 有效性：回顾性研究显示预防性子宫切除和卵巢切除有效，成本效益分析表明该手术成本最低且质量调整生命年最多，但术后有患原发性腹膜癌的病例 。
• 问题讨论：是否包括输卵管 - 卵巢切除存在争议，LS相关卵巢癌预后较好，年轻患者预防性输卵管 - 卵巢切除有不良反应；应充分告知患者手术利弊，涉及多学科专家，最好提供书面信息；建议40岁左右进行预防性手术 。
• 结论：子宫切除和双侧卵巢切除可预防子宫内膜和卵巢癌，建议与已完成生育的突变携带者讨论，尤其是40岁后，若计划进行CRC手术，可同时考虑预防性手术，需讨论所有利弊 。

其他癌症监测

• 胃癌：70岁时患胃癌累积风险约5%，多数为肠型，芬兰研究发现MMR基因突变携带者有潜在癌前病变，但缺乏监测有效性研究，不建议常规监测，建议筛查幽门螺杆菌感染并根除，高发病率国家可在研究环境中进行监测 。
• 小肠癌：MLH1或MSH2突变携带者患小肠癌风险约5%，MSH6突变携带者中较为罕见，肿瘤多位于近端小肠和空肠，预后差，视频胶囊内镜检测效果优于CT肠造影，但需更多研究证实，不建议常规监测，建议在上下消化道内镜检查时检查远端十二指肠和回肠 。
• 泌尿道癌：LS患者患泌尿道上皮癌和膀胱癌风险增加，预后取决于肿瘤分期和分级，筛查方法包括尿液试纸检测、尿液细胞学检查、尿液肿瘤特异性分子标志物筛查和腹部超声，膀胱镜检查是金标准，但不适合筛查，丹麦研究表明尿液细胞学检查不适合筛查，缺乏腹部超声有效性报告，不建议在研究项目之外进行监测 。

环境和生活方式因素影响

相关文献

• 吸烟和高 BMI 与林奇综合征患者结直肠肿瘤发生风险增加相关
• 酒精与结直肠肿瘤发生风险无关
• 水果和纤维摄入可能降低结直肠肿瘤发生风险
• 抗性淀粉对林奇综合征患者结直肠癌发生无影响
• “零食”饮食模式与腺瘤发生风险增加相关

结论

• 建议林奇综合征患者保持正常体重，避免吸烟

阿司匹林在林奇综合征管理中的作用

相关文献

• CAPP2 试验显示长期服用阿司匹林可降低结直肠癌和其他癌症风险
• 荟萃分析显示阿司匹林可降低任何癌症死亡风险
• 建议林奇综合征基因携带者考虑规律服用阿司匹林

结论

• 规律服用阿司匹林可显著降低林奇综合征患者癌症发生率
• 最佳剂量有待进一步研究确定

产前诊断和植入前基因诊断作用

相关文献

• 林奇综合征患者生育决策可能受影响
• 应向患者充分咨询 PND 和 PGD 相关信息
• 部分患者考虑使用产前检测

结论和建议

• 癌症遗传学家和遗传咨询师应在遗传咨询中讨论 PND 和辅助生殖技术

基因检测和监测的心理社会影响

相关文献

• 基因检测结果披露后短期内患者心理压力增加
• 长期研究显示心理压力可恢复至基线水平
• 部分患者可能出现心理调整问题
• 结肠镜检查可能给患者带来不适
• 患者在信息沟通中起重要作用

建议

• 专业人员应关注基因检测前后和随访监测期间的心理社会问题
• 为心理压力增加的患者提供转介服务
• 确保结肠镜检查舒适